Magdalena Day

Lecciones del libro de Walter Isaacson sobre Jennifer Doudna y la revolución de las CRISPR


El código de la vida. Jennifer Doudna, la edición genética y el futuro de la especie humana” , publicado en 2021 en español (En inglés, el título es “The Codebreaker. Jennifer Doudna, Gene editing and the future of the human race”). Una motivación extra para leer el libro es su autor: Walter Isaacson es el creador de excelentes biografías de personajes de la ciencias y las artes como “Jobs”, en donde no solamente cuenta historias personales, sino que retrata momentos históricos decisivos. Isaacson elige a Doudna para retratar la historia de una mujer que llegó a ganar el Nobel en un campo dominado por hombres, y una década de descubrimientos y avances alrededor de lo que se denominan las CRISPR

Isaacson plantea un paralelo entre la revolución digital y la revolución genética o de las “ciencias de la vida” (life sciences), de la que Doudna es protagonista.

Jennifer Doudna por Christopher Michel via Flickr

Jennifer Doudna nació en Hawaii,en Hilo, en donde se interesó por la naturaleza en salidas exploratorias, y en donde leyó un libro que la influyó para siempre: el que escribió James Watson sobre sus relatos personales alrededor del descubrimiento del ADN (ácido desoxirribunocleico, que contiene la información hereditaria o «instrucciones» entre organismos), y del artículo que escribió con Francis Crick, «La doble hélice», en 1953, que le valió el Nobel junto a otro científico, Maurice Wilkins. El artículo tenía menos de 2 hojas, y en él describían la estructura del ADN. Este libro fue muy influyente para que Jennifer pensara que ella también podía ser científica.

Isaacson cuenta que a la hora de escribir el artículo sobre cómo la estructura del ADN era perfecta para la función de la molécula, es decir, transportar un código capaz de replicarse (información), Watson y Crick dejaron un final abierto: «No se nos escapa el hecho de que la combinación que acabamos de postular nos lleva a pensar de inmediato en un posible mecanismo de copia del material genético» (p. 52). Para el descubrimiento de Watson (norteamericano) y Crickson (británico) fue necesario el encuentro de tres disciplinas del siglo xx: la genética, la bioquímica y la biología estructural (p. 39). En ese entonces, el ADN era la estrella.

Doudna se mudó a California para cursar el college en la Universidad de Ponoma, en 1981. En el verano posterior consiguió trabajo como ayudante del laboratorio de Sharon Pasanenko, y participó como ayudante de investigación en un artículo de ésta que salió publicado en el Journal of Bacteriology. Cuando le llega la hora de elegir el posgrado, dice Isaacson, Doudna aplicó a Harvard y fue aceptada. Entró al laboratorio de Roberto Kolter, que la marcó bastante porque ahí vio un carácter diverso, internacional, entretenido de la actividad científica, pero finalmente se pasó al equipo de Jack Szostak, quien sería su Director o Advisor de Doctorado. Ya llega con cierto entrenamiento a Szostak pero es éste el que la anima a hacer su tesis sobre un tema que no estaba siendo muy estudiado: el ARN (ácido ribunocleico). En 1989 recibe su doctorado y después hace un posdoctorado en la Universidad de Boulder Colorado, y una estancia en la Universidad de Yale (en donde ya cobra cierto protagonismo). Esto es en 1993. Luego viene Berkeley, en donde ya se convierte en cabeza de laboratorio y de colaboraciones, descubrimientos, y equipos que la llevan al Premio Nobel en los 10 años que, aproximadamente, se realizan los descubrimientos más importantes sobre CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats)(2002-2012 aproximadamente). Bueno, hasta ahí les resumo la formación y entrenamiento de Doudna.

Estructura del ADN: la doble hélice (cuya estructura helicoidal se le atribuye en el libro a Franklin) unida por distintas cadenas de..enzimas?

Entonces, volviendo al tema del libro: empieza con la estructura del ADN. Mientras que el ADN protege la información, el ARN elabora productos como las proteínas, y estaba anidada en el núcleo de las células. El pequeño segmento de ADN que codifica un gen se transcribe en un fragmento de ARN, el cual se desplaza a la región de producción de la célula. Ahí, ese ARN mensajero facilita el montaje de la secuencia de aminoácidos apropiada para obtener una proteína específica. Entre las proteínas, las “enzimas” actúan como catalizadoras, ya que son las responsables de desencadenar, acelerar y ajustar las reacciones químicas que llevan a cabo todos los seres vivos (p. 67-69). Luego seguía un proceso de corte y pega para seccionar esos nitrones y ensamblar los bits útiles de ARN requiere un estabilizador, papel que, en general, desempeña una enzima proteica. En este punto, Doudna y Szostak (en Harvard) se preguntaron si las porciones de ARN podían copiarse a sí mismas.

Portada del libro sobre Jennifer Doudna, en español (2021)

Como el libro es muy largo, y contiene muchos temas, pasa por el biohacking (aplicaciones de CRISPR por fuera de las instituciones), las cuestiones éticas de la edición genética e incluso la pandemia por COVID; comparto un timeline con hitos en términos de publicaciones -las principales de Doudna:

1. En 1998, Jennifer y Szostack publicaron un artículo en la revista Nature en el que mostraban «las réplicas de ARN cristalizadas por el propio ARN son posibles» (p. 73). El artículo fue considerado como una hazaña de la técnica porque buscaron distintas formas de crear un «ribozima con la habilidad cortar y ensamblar una copia de sí misma». Pensaban que si lo que se buscaba era demostrar que el ARN podría haber sido la molécula  precursora que condujo al origen de la vida, había que indicar cómo aquel se podía replicar a sí mismo. Este descubrimiento, destaca Isaacson, sería relevante para las dos décadas siguientes; tanto en el terreno de la edición genética como en la lucha contra el coronavirus, comprender cómo se comportan las pequeñas cadenas de ARN fue clave.

2. En enero 2006 aparece en Science el artículo de Doudna sobre interferencias de ARN tan solo unos meses antes que el de Mojica. Acá empieza a complejizarse el tema y también la competencia por los descubrimientos alrededor del funcionamiento del ARN.

Sobre el nombre de CRISPR: el que las denominó así fue Mojica, de la Universidad de Alicante (p. 98-99), quien estaba tratando de esclarecer el propósito de estas repeticiones o secuencias agrupadas, que ya habían sido encontradas por investigadores en veinte especies distintas de bacterias. Se las denominaba “repeticiones en tándem”, que no le gustaba mucho a Mojica, así que las rebautizó en un primer momento como “repeticiones cortas y regularmente espaciadas” (o SRSR por sus siglas en inglés). Según Isaacson, aunque era más descriptiva, esta sigla no era fácil de memorizar. Luego, a Mojica se le ocurrió el nombre CRISPR (“crísper”), por las siglas en inglés que ya les mencioné de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas”. El nombre quedó consagrado en un e-mail entre Mojica y otro investigador de la Universidad de Utrecht, Jansen que en noviembre de 2010 formalizó la decisión de usar  el nombre en un artículo.

3. En 2011, Emmanuel Charpentier, una microbióloga francesa que se había formado en distintos laboratorios de Europa, publica un artículo luego de descubrir que el sistema CRISPR-Cas9 cumplía con su misión de defensa frente a los virus con tan solo tres componentes: el ARNtracr, el ARNcr y la enzima Cas9. El primero tomaba cadenas largas de ARN y las procesaba para convertirlas en ARNcr pequeños, que se dirigían a secuencias específicas de los virus atacantes. Con esta información, prepararon un artículo para Nature, que se publicaría en marzo de 2011 (pp. 156-157). Charpentier presentó todos sus hallazgos en uno de los congresos CRISPR, en los Países Bajos, en octubre de 2010. Pero admite que su artículo de 2011 en Nature no describía todo el cometido del ARNtracr (pp. 157-158). Para dar el paso siguiente, necesitaría la ayuda de bioquímicos que fuesen capaces de aislar cada componente químico en un tubo de ensayo y averiguar del modo preciso en que funcionaba cada uno de ellos. Por eso quiso conocer a Doudna, que tenía programada una ponencia para la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Microbiología en marzo de 2011, en Puerto Rico.

Al mismo tiempo, George Church y Feng Zhang (Broad, Harvard/MIT, protegé de Lander) junto a otros investigadores conforman equipos que también tratan de descifrar cómo funciona el ARN guía en ese proceso de tijera genética.

4. En 2012, Doudna, con uno de sus investigadores, Martin Jinek, en Berkeley, y Emmanuelle Charpentier, en Suecia, con uno de sus investigadores que estaba en Francia, Krzysztof Chilinski, empiezan una colaboración. En el artículo, que constaba de ¡3500 palabras¡, se exponían gran cantidad de detalles sobre cómo actúan el ARNcr y el ARNtracr para unir la proteína Cas9 al ADN de destino. También se explicaba la estructura de dos campos de Cas9 y cómo esta determina que cada uno de ellos corte una de las hebras del ADN en un punto específico.  Por último, se describía la técnica con la que eran capaces de unir el ARNcr y el ARNtracr para obtener un ARN guía único, y se destacaba que ese sistema podía utilizarse para editar los genes (pp. 170-171). Los editores de Science recibieron con entusiasmo el artículo porque si bien muchas de las funciones en las células vivas de CRISPR-Cas9 se habían descrito con anterioridad, ésta era la primera vez que unos investigadores aislaban los componentes esenciales del sistema y ponían al descubierto sus mecanismos bioquímicos. Además, se recogía la invención de un ARN guía único con una utilidad potencial.

Debido a la presión de Doudna, los editores de Science aceleraron el proceso de revisión. Ella sabía que ya habían circulado otros artículos sobre el sistema CRISPR-Cas9, (incluido uno de un investigador lituano) y quería asegurarse de que el primer equipo en publicar fuese el suyo. En el artículo se indicaba que el sistema CRISPR-Cas9 podía servir para editar genes humanos; aunque no les pidieron pruebas de esto y aceptaron formalmente el artículo el miércoles 20 de junio de 2012 (p. 172)

Imagen via Nobel Prize. Premio Nobel de Química 2020 Charpentier y Doudna

5. En enero de 2013 la revista Cell publica un paper de Eric Lander, Director del Instituto Broad de MIT/Harvard (competencia del laboratorio de Berkeley, en el que investigaba Feng Zhang) : The heroes of CRISPR, en donde traza un mapa con los descubrimientos de distintas instituciones e investigadores que ayudaron a la década disruptiva en la investigación sobre CRISPR, desde Mojica hasta Doudna y Charpentier (hay muchos más, unos lituanos, un argentino incluso). Este artículo causó mucho revuelo, porque, para algunos, minimizaba los aportes de Doudna y Charpentier.[Si quieren leer más sobre el perfil de Eric Lander escribí esto hace unos años]. Cada uno de estos equipos buscaba explotar las posibilidades comerciales de esta carrera por el ARN, Crispr-Cas9, la edición genética en animales.

El libro deja algunas lecciones o aportes sobre todo para profesionales de la comunicación y las relaciones públicas.

a) Todo se trata de los papers o artículos científico. El libro muestra el «detrás de» este proceso, el trabajo en equipo, el “pitch» y seguimiento de editores. En algunos casos, los importantes como Doudna ejercen una presión extra a los editores, porque millones de dólares y el reconocimiento para una institución están en juego. El paper es el producto el /la/los investigador el único que maneja el tema. Un artículo científico no es un pitch o un press release en donde se comunica una noticia o novedad: se exponen experimentos, con determinada estructura y estándares académicos, que deben ser comunicables

b) Si bien el libro da cuenta de la superhiperespecialización de la ciencia, y la atomización de disciplinas,  los papers con los experimentos decisivos se publican en tres journals casi siempre. Es decir, los players son Nature, Science, Cell, etc. Es decir, hay muchísima competencia.

c) Además de las publicaciones en revistas científicas, se suman instancias de colaboración entre los científicos, presenciales como los congresos, seminarios especiales (por ejemplo el reconocido Cold Srping Harbor), los Congresos CRISPR en Europa y Estados Unidos, etc. Ahí estos investigadores se iban conociendo, preguntando «¿Hasta dónde descubriste vos tal cosa?» «¿Por qué no probaste tal técnica en tal tipo de células»?, en una dinámica muy propia de la ciencia, y también de lo que sucede en Internet. La apertura para hablar con otros, incluso competidores, permite que un campo del conocimiento avance.

d) El conocimiento se construye sobre lo que construyó el anterior. Incluso cuando compiten por el reconocimiento, deben “acknowledge” o dar cuenta de qué pasos de otros los hicieron llegar hasta ahí.

e) Si bien cada universidad, y sobre todo éstas que incluyo tienen maquinarias de comunicación y marketing gigantes, todo lo que sucedió alrededor de CRISPR fue por el propio trabajo y empuje de los investigadores y científicos. Es puro trabajo intelectual, técnico, humano, de colaboración y también de mucha ambición.

En definitiva, espero que les resulte interesante este breve resumen del libro en el que Isaacson argumenta sobre las posibilidades de las ciencias de la vida, y la edición genética, como fue la digital, , para cambiar nuestra sociedad.

Isaacson, W. (2021). El código de la vida. El gen de la vida. Jennifer Doudna, la edición genética y el futuro de la especie humana. Buenos Aires. Debate.

Imagen destacada vía el Instagram de Nobel Prize

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